Bolt leukeemia

Transkriptide koordinaatide stabiliseerimine või destabiliseerimine on väga tellitud ja sõltub regulatiivsetest järjestustest tavaliselt mRNA 3'-transleerimata piirkonnas, edaspidi 3'-UTR , mis seonduvad RNABP-de ühise komplektiga. Võimalik, et teda reas võistelda, oleks võinud pidada kompromissiks - see ei mõjuta teda võimaliku piinlikkuse või brändi kahjustusega ja on täiesti rituaalne.

Teemad Abstraktne Käesolevas ülevaates käsitletakse mRNA lagunemise mõju raku funktsioonidele ja selle potentsiaalset rolli normaalses ja pahaloomulises vereloomes. On ilmnenud tõendid, et leukeemilised onkogeenid ja hematopoeetilised tsütokiinid mõjutavad mRNA lagunemisradasid. Need teed võivad funktsionaalselt seotud geene ühiselt reguleerida bolt leukeemia motiivide abil sihipäraste transkriptide 3'-mittetransleeritavas piirkonnas. Etapid, mis seovad väliseid stiimuleid bolt leukeemia käibega, ei ole täielikult arusaadavad, kuid hõlmavad spetsiifiliste transkripti stabiliseerivate või -destabiliseerivate valkude subtsellulaarset relokaliseerimist või post-transkriptsiooni modifitseerimist.

Nende mRNA-voolu reguleerijate ebaõige toimimine võib takistada normaalset rakkude diferentseerumist või soodustada vähktõbe. Kirjeldades, kuidas transkriptide alamhulgad normaalse hematopoeesi ajal sünkroonis lagunevad, võib olla võimalik kindlaks teha, kas see transkriptsioonijärgne regulatsioonirada on leukemogeneesis kaaperdatud.

bolt leukeemia liigeste ravi lvivis

Sissejuhatus Käesolevas ülevaates käsitletakse mRNA lagunemise mõju raku funktsioonidele ja selle potentsiaalset rolli normaalses ja pahaloomulises vereloomes. Selle läbivaatamise tõuke on kasvav bolt leukeemia hulk, mis hõlmab mRNA-ga seotud liikumisteede ja valkude funktsionaalselt seotud geenide ekspressiooni muutusi.

Nende nihete tulemusena transkriptsiooni repetouris võib rakkude saatuse trajektoori ümber suunata, mis võib viia diferentseerumiseni või pahaloomulise kasvuni. Pikka aega on mõistetud, et geeniekspressiooni koordineeritud muutused on kesksel kohal hematopoeetilistest eellasrakkudest pühendunud unilineage ja terminaalselt diferentseeritud rakkudesse üleminekul.

On tuvastatud mitmeid transkriptsioonifaktoreid, mis toimivad põhilülititena lineaarspetsiifiliste transkriptsiooniprogrammide teostamisel ülevaatamiseks vt Calabretta ja Skorski 1. Funktsionaalselt seotud geenide transkriptsioonijärgne koordineerimine on vähem dokumenteeritud. RNA töötlemine, tuumaeksport, RNA käive ja tõlkimine on kõik reguleeritud ja neil on potentsiaali hõlbustada kiirete muutuste esinemist transkriptide ja nende toodete püsikontsentratsioonis.

Huvi RNA translatsiooni kontrollimise vastu on soodustanud bp mikroRNAde hiljutine avastamine, millest bolt leukeemia on potentsiaal pärssida kümnete geenide bolt leukeemia.

Muutusi mikroRNA ekspressiooniprofiilides on kaasatud nii arengus kui ka kantserogeneesis vaadanud Kloosterman ja Plasterk 6.

Maksud, reklaamid ja prestiiž: miks Usain Bolt ei ole keskne etapp Rahvaste Ühenduse mängudes

MikroRNA-de osalust leukemogeneesis on hiljuti leukeemias 7 vaadatud ja seda allpool ei käsitleta. Mitmed uuringud on rõhutanud mRNA translatsiooni kontrolli bolt leukeemia promüelotsüütide diferentseerumisel bolt leukeemia leukeemilisel transformatsioonil. Bcr-Abli translatiivset kontrolli on vaadanud Perrotti ja Calabretta. Transkriptide koordinaatide stabiliseerimine või destabiliseerimine on väga tellitud ja sõltub regulatiivsetest järjestustest tavaliselt mRNA 3'-transleerimata piirkonnas, edaspidi 3'-UTRmis seonduvad RNABP-de ühise komplektiga.

Neid regulatoorseid järjestusi võib jagada transkriptsioonide vahel ja ühendada nende käive. Sellist dünaamilist transkriptsioonilist regulatsiooni on funktsionaalselt võrreldud prokarüootsete operonitega, mis ühendavad geene signalisatsiooniteedel. Koguvad tõendid näitavad, et tsütokiinid toimivad osaliselt transkriptsiooni stabiilsuse kontrollimise teel. Me vaatame läbi tõendid kooskõlastatud transkriptsiooni käibe kohta, mehhanismid, mille kaudu see toimub, ja kas seda funktsiooni saab leukeemiliste onkoproteiinide abil rakkude ellujäämise säilitamiseks ja diferentseerumise vältimiseks kasutada.

MRNA stabiilsuse kontroll Paljud RNA transkriptid pöörlevad kiiresti - need kodeerivad bolt leukeemia indutseeritavaid valke, mille tasemed muutuvad kiiresti rakuväliste stiimulite vastuseks. Nende RNA-de lühike poolväärtusaeg tähendab seda, et transkriptsiooni purskamine võib dramaatiliselt muuta püsiva oleku mRNA taset. Kui transkripti poolväärtusaeg pikeneb samaaegselt suurenenud transkriptsiooniga, suureneb mRNA püsikontsentratsiooni tase veelgi.

Järelikult suurendab transkriptsiooni ja stabiilsuse juhuslik suurenemine või vähenemine signaale. Teisest küljest võib stabiliseerimine ja transkriptsioon olla vastuolulised.

Sellistel juhtudel ei põhjusta käimasolev transkriptsioon mRNA degradatsiooni tõttu valgu ekspressiooni. Välised signaalid, mis stabiliseerivad transkribeeritud geenide alamhulka, võivad bolt leukeemia nende transkriptide tasemeid, mõjutamata samaaegselt transkribeeritud geene. MRNA stabiilsuse reguleerimine avaldab seega täiendavat kontrolli geeniekspressiooni üle. MRNA stabiilsus määratakse transkriptides cis- elementidega, samuti nendega seonduvate trans- toimivate faktoritega.

PolüA-saba on seotud polüA-ga seonduvate valkudega, mis vajavad transkripti sidumiseks ja stabiliseerimiseks vähemalt 27 bp polüAA-d. MRNAde lagunemine algab 3'-5'-deadenüleerimisega, millele järgneb 3'-5 'eksonukleolüütiline lagunemine või korgi eemaldamine ja 5'-3' eksonukleolüütiline lagunemine.

Kaotamine võib toimuda ka sõltumatult deadenylatsioonist. Teadaolevalt sisaldavad need elemendid ligikaudu geeni. Transkriptide regulatiivsed elemendid 3'-UTR-is Kakskümmend aastat tagasi tuvastati mitme põletikulise vahendaja 3'-UTR-is AU-rikas motiivid, kaasa arvatud tuumori nekroosi faktor, lümfotoksiin, kolooniat stimuleeriv faktor ja IL Ühe sellise ARE järjestuse ülekandmine granulotsüütide makrofaagide kolooniat stimuleerivast faktorist Bolt leukeemia põhjustas seotud β- globiini transkripti ebastabiilsuse.

Järgnevalt leiti, et mitu vahetu vastuse geeni, rakutsükli geenid, transkriptsioonifaktorid või onkogeenid kodeerivad ARE järjestusi sisaldavaid lühiajalisi transkripte vaadanud Bevilacqua valu olaliigese ja tera all al.

Bolt on süüdi, kuid seadus on vale - lase turgudel tegeleda rassilise diskrimineerimisega

Need motiivid hõlbustavad nende transkriptide kiiret käivet ja aitavad ennetada nende kodeeritavate reguleerivate molekulide sobimatut kogunemist. Need hiired toodavad üle granulotsüüte ja makrofaage ning surid emakas. Nad kirjeldasid kolme ARE klassi: klass 1, mis esinevad vahetult reageerivate geenide nt c-myc, bolt leukeemia ja tsükliin D1 puhul, mis kannavad järjestuse AUUUA bolt leukeemia kordusi; 2. Üksikud AUUUA motiivid ei pruugi olla piisavad degradeerumise käivitamiseks, ja ühe või multimeerse AU-rikas motiivide mutageneesi uuringud on püüdnud määrata minimaalseid järjestusi, mis on piisavad RNA 30, 31, 32 destabiliseerimiseks.

bolt leukeemia elbow liigesevalu pikendamisel

Darnelli labor on uurinud transkriptsiooni inhibiitori aktinomütsiini D eksponeeritud HepG2 ja Bud8 rakkude globaalse transkriptsiooni lagunemiskiirust ning tuvastanud mitmeid järjestuse elemente, mis olid statistiliselt seotud kiire transkriptsiooni käibega. Bolt leukeemia p21 geeni 3'-UTR sisaldab ARE, mis soodustab p21 käivet, kuid on seotud stabiliseerivate valkudega, et suurendada p21 mRNA poolväärtusaega vastuseks a- 1 agonistidele, 44 prostaglandiin A1, 45 ultraviolettvalgusele 46 ja lihas 47 või neuronaalne diferentseerumine.

P epidermaalse kasvufaktori vahendatud stabiliseerumine toimub 3'-UTR-i allavoolu elemendi kaudu.

Täiendavad järjestuse elemendid 3'-UTR-is vahendavad p21 transkripti translatsioonilist kontrolli. Ei ole teada, kas välised stiimulid või külgnevad järjestused viitavad motiividele, et eeldada kõrgema astme struktuure, mis erinevad nende afiinsusest seonduvate valkude suhtes.

Meisner et al. On kasutanud valgu sidumise mRNA konformatsioonilisi nõudeid.

bolt leukeemia valuvarve ravimine

Selles osas keskendutakse RNABP-dele, mis seovad ARE järjestusi, keskendudes eriti neile, kelle eesmärgid, bolt leukeemia ja toimemehhanism on kõige paremini iseloomustatud - stabiliseeriv valk HuR ja AUF1 valk, mis on peamiselt kuid mitte ainult seotud destabiliseerimisega. Need valgud tunnevad ära ARE järjestused. Arvatavasti võib HuR siduda polüA-saba transkripti keha, et inhibeerida deadenüülimist. Konfokaalse fluorestsentsi kõikumise analüüsi kasutades kasutasid Meisner et al.

Märgiti, et HuR-i afiinsus seda järjestust sisaldavate RNA-de suhtes varieerus kordselt ja et HuR-i seondumisafiinsus suurenes tõenäosusega, et tuvastuskohal bolt leukeemia üheahelaline konformatsioon.

Vara avastatud leukeemiat saab ravida

Arvatavasti mõjutavad külgnevad järjestused ja külgnevad seonduvad valgud mRNA voltimist nii, et transkripti afiinsus HuR-ile muutuks dünaamiliselt. Vastuseks tsütokiinidele, hormoonidele, ATP ammendumisele, diferentseerumise stiimulitele või soojuse šokkile kulgevad HuR-i transporti tuumast tsütoplasma. Sellegipoolest võib HuR-i fosforüülimine olla vajalik selle funktsiooni jaoks - on näidatud, et tsütoplasmaatiline HuR-i ptranskript on Erk-sõltuv. Wnt-rada säilitab vereloome tüvirakkude eneseabi ja kõrvalekaldumine Wnt-i aktiveerimisega aitab kaasa lümfoidsetele ja müeloidsetele pahaloomulistele kasvajatele.

Pitx2 rada bolt leukeemia Pitx2 ja teiste ebastabiilsete mRNAde käivet. Mol Cell ; — Mol Cell ; Seejärel moodustas Pitx2-valk komplemendi, mis sisaldas ARR-iga bolt leukeemia HuR-i ja stabiliseeris proliferatiivsete geenide transkriptid, kaasa arvatud tsükliin D1, tsükliin D2 ja c-myc.

MRNA stabiilsuskontroll: salajane jõud normaalses ja pahaloomulises vereloomes

Hiljuti teatati, et β- kateniin moodustab ka kompleksi koos HuR-iga, et stabiliseerida tsüklooksügenaasi-2 Cox-2 transkript oma ARE kaudu. Samuti võivad nad selgitada, miks Hu-valkude üleekspressioon on seotud väheste tulemustega mitmetes vähkkasvajates. HuR seob ja stabiliseerib Pitx2 ja β- kateniini transkriptid ja moodustab Pitx2 P või β- kateniini bCAT valgu komplekse teiste transkriptide stabiliseerimiseks.

Briata et al Pitx2 raja aruande põhjal saadud mudel kontrollib Pitx2 ja teiste ebastabiilsete mRNAde käivet. NF on hästi uuritud kui transkriptsioonifaktor, mis seondub IL-2 võimendiga, kuid on samuti leitud, et see eksporditakse tuumast aktiveeritud T-rakkudes ja stabiliseeritakse IL-2 transkripte nende ARE kaudu. Selle tulemusena võib Bolt leukeemia toimida põletiku piiramiseks. On tõenäoline, et HuR aitab suunata teatud sihttranskripte stressi, mis on bolt leukeemia RNA-de hoidlad, mis seejärel sorteeritakse tõlkimiseks või lagunemiseks.

AUF1 füsioloogilist tähtsust võib ilmselt kõige paremini illustreerida endotoksilise šoki esinemisega AUF1 väljalangevates hiirtes, mis on tingitud AUF1-st sõltuvate proinflammatoorsete tsütokiinide bolt leukeemia kogunemisest nende lagunemise suhtes. Näiteks on GM-CSF-i sõnumi käibe määr nabanööri mononukleaarsetes rakkudes kolm korda kiirem kui täiskasvanud mononukleaarsetes rakkudes suurenenud AUF1 taseme ja aktiivsuse tõttu. Olaliigese kaasasundinud artroos näidati tümidülaadi süntaasi lühiajalist polümorfset varianti AUF1 sidumiseks, mis viis selle lagunemiseni.

P45 isovorm sisaldab 19 aminohapet, mis on kodeeritud eksoni 2 ja 49 bolt leukeemia poolt, mis on kodeeritud eksoniga 7; p42 sisaldab eksoni 7; p40 sisaldab eksoni 2 ja p37 ei sisalda ühtegi. Exon 7 sisaldab järjestusi, mis inhibeerivad AUF1 ubikvitineerimist ja lagunemist, mistõttu domineerivad p45 bolt leukeemia p42 isovormid tavaliselt ubikvitineeritud p40 ja p37 vormide suhtes.

Täissuuruses pilt Iga Bolt leukeemia isovormi täpne funktsioon on vastuoluline. Isoformispetsiifilised katkestamiskatsed näitasid, et transkriptid stabiliseerusid, kui ainult p40 ja p45 osteokondroosi ravitav folk oiguskaitsevahendid alla, kaasates need lagunemisse.

Teisest küljest on transfektsiooniuuringud näidanud, et p37 ja bolt leukeemia isovormid olid mRNA lagunemise peamised vahendajad. Kuigi p37 isovorm on üldiselt kõige vähem ekspresseeritud, on see tugevam afiinsus ARE-de suhtes in vitro.

bolt leukeemia osteopaatia liigeste poletik

Teises uuringus stabiliseeris p37 ja p42 isovormide üleekspressioon konstruktsiooni, mis kandis IL-6'-UTR-i. Kuid kõigi nelja endogeensete AUF1 isovormide kokkuvarisemine samas uuringus stabiliseeris ka konstruktsiooni.

Transgeensetel hiirtel, kes ekspresseerisid p37 üleekspressiooni, esines I ja III bolt leukeemia ARE-sisaldavate transkriptide suurenenud ekspressioon, eriti endogeense AUF1 madala tasemega kudedes. Need tulemused viitavad sellele, et üleekspressiooni uuringud muudavad AUF1 kompleksi moodustumist või tiitrivad piiravat lagunemist indutseerivat faktorit, mis abistavatel valkudel AUF1 aktiivsust kontrollib või et isovormide suhe kontrollib AUF1 destabiliseerivat funktsiooni.

AUF1 isovormid transpordivad tuuma ja tsütoplasma vahel.

AUF1 reguleeritakse fosforüülimisega. Monotsüütide leukeemiliste rakkude porfoolestri töötlemine on seotud p40AUF1 fosforüülimise kadumisega Ser83 ja Ser87 juures ning kahe tsütokiini bolt leukeemia samaaegne stabiliseerimine, mis on suunatud lagunemisele AUF1 abil. AUF1 basaal- bolt leukeemia reguleeritud fosforüülimise füsioloogilist tähtsust ei ole veel täielikult uuritud.

Võimalik, et fosforüülimine või muud translatsioonijärgsed modifikatsioonid võivad soodustada AUF1 lülitumist I klassi destabiliseerivast stabiliseerivast aktiivsusest, nagu näiteks c-myc või tsükliin D1, põhjustades rakkude proliferatsiooni suurenemise.

Gennaro Gattuso pani Milani peatreeneriameti maha

AUF1 modifikatsioonid võiksid toimida, muutes selle struktuuri, dimeeri moodustumist, sihtmärgivalikut või seostumist abiproteiinidega. Sellised modifikatsioonid võivad näiteks selgitada, miks AUF1 stabiliseerib IL-3 fingeri liigese poletik mida teha 3T3 rakkudes ja destabiliseerib seda K rakkudes, nagu on maininud Bevilacqua et al.

Need olid ARE raamatukogus viis korda sagedamini kui transkriptomeetril.

ARE-d sisaldavate transkriptide funktsionaalne rühmitus on kooskõlas järeldustega, et mRNA-del ühes ja samas rajal võib olla sarnane lagunemiskineetika 42 ja see võib samuti kattuda kattuvate kontrollmehhanismidega. Hiljuti demonstreeriti näiteks, et gamma-interferoon suurendas sünkroonselt proinflammatoriliste molekulide ekspressiooni nende transkriptsioonide ARE-dele suunatud signaaliraja kaudu.

Frevel et al. Kolm teist rühma on kasutanud transkriptsiooni poolestusaja uurimiseks sarnast metoodikat. Raghavan et al.

Sellised paralleelsed tulemused, mis on saadud Lam et al. Sarnast lähenemist kasutasid Darnelli laboratoorium 42, kes märkis korrelatsiooni transkriptsiooni funktsiooni ja lagunemiskiiruse vahel HepG2 rakkudes ja Bud8 fibroblastides. Arvestades, et spetsiifiliste radade geenid võivad reageerida mRNA poolväärtusaegade sünkroniseeritud nihetega välistele stiimulitele, võib küsida, kas raku transformatsioon muudab seotud transkriptide käivet.